01

如何從不同角度解析免疫治療的應答機制？看看這篇文章怎么說！

免疫檢查點阻斷（ICB）的抗腫瘤免疫療法對可切除腫瘤治療的主要優勢包括：（1）連接腫瘤和引流淋巴結的淋巴管完整性得以保持，從而能夠啟動新的T細胞反應；（2）ICB誘導的腫瘤內T細胞擴增及其浸潤邊界可增強對腫瘤的局部控制；（3）免疫功能不會因之前的化療和放療治療而受到影響，在頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）中該療法也表現出巨大的潛力。

本文研究者對接受PD-1單一抗體以及PD-1和CTLA-4聯合抗體新輔助免疫治療前后的HNSCC患者進行系統單細胞和深度TCR測序，對HNSCC患者的腫瘤浸潤和循環系統免疫單細胞數據進行了深入的動力學分析，確定了治療后顯著性擴增的TCR克隆型（Tx-E TCRs），結合scTCR-seq數據發現治療前這些擴增細胞特異性富集在ITGAE+CD8和Cycling CD8細胞群，與非擴增型T細胞相比，發現擴增型T細胞高表達組織駐留記憶T細胞（Trm）特異的基因，表明在早期新輔助免疫治療過程中CD8 Trm通過促進CD8 T細胞與腫瘤細胞的粘附、誘導T細胞介導的效應功能，以及招募其他的免疫細胞群響應免疫治療。在治療2周后，活化的T細胞與克隆擴增的細胞顯著性富集于同一個細胞群（CD38+CD8 細胞群）進一步流式分選血液中的細胞群，發現PD-1在該細胞群中高表達，然而只有PD-1+KLRG1-的CD8 T細胞頻率與病理反應密切相關，該結果說明PD-1+CD8 T細胞分化狀態對ICB響應的重要性。

總的來說該文章詳細闡述了新輔助免疫治療在早期腫瘤治療中的免疫分子動態變化圖譜，揭示了早期免疫應答中的關鍵Trm基因表達程序及血液循環系統在免疫治療中的重要功能，為T細胞靶向免疫療法、CAR-T細胞治療及癌癥疫苗開發提供新的理論指導。

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浙江大學醫學院郭國驥/韓曉平團隊再次發表重磅文章：小鼠發育及成熟細胞圖譜

該團隊繼2018年在Cell 發表首個小鼠細胞圖譜和2020年Nature 發表首個人類細胞圖譜之后，再次利用自主研發的Microwell-seq高通量單細胞分析平臺對小鼠胚胎發育及成熟的多個組織器官進行研究，包含胚胎期E10.5、E12.5、E14.5，出生后P0、P10、P21及6-10周，組織涵蓋神經、呼吸、消化、循環、泌尿、生殖等系統。

該研究結合單細胞轉錄組數據建立了轉錄因子調控網絡，識別譜系特異的和跨譜系共有的表達模式，文章中還結合已發表數據整合了無脊椎動物和脊椎動物的發育圖譜，分析了跨物種的譜系共有調控元件，該研究提出譜系發育是一個轉錄混亂度逐漸下降，譜系特異性逐漸顯現的過程，該研究的大量工作為理解哺乳動物的發育過程提供參考，同時為細胞命運決定研究提供新的見解。

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單細胞在研究中地位的跨越--從篩選到驗證一網打盡

單細胞高分辨率區分靜脈內皮和動脈內皮。內皮細胞是血管最內側的組成細胞，在身體的各個組織器官中無處不在，很多BSL4高致病病毒能夠侵染內皮細胞導致嚴重的血管病變，但其血管類型的侵染向性和分子細節并不清楚，研究血管內皮細胞的難點是其多樣性，不同組織的內皮細胞在基因表達和功能上都有所不同。

本文作者開發了將多能干細胞快速高純度分化動脈和靜脈特異性內皮細胞的方法，并用單細胞轉錄組對純度進行驗證，體外功能實驗和體內實驗也驗證了獲得的動脈和靜脈細胞的差異及形成三維血管能力，進一步采用病毒侵染分化的動脈和靜脈細胞，確定了實驗用的兩種病毒通過EFNB2侵染動脈細胞的傾向性。

該工作開發了新的快速特異分化動脈和靜脈內皮細胞的方法，為血管內皮相關疾病研究提供了新的手段，也為多能干細胞精細的定向誘導分化提供新的可能性。

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一個發生突變的單細胞如何演變為侵襲性腫瘤的呢？

美國加州大學Jonathan S. Weissman研究團隊將基于單細胞RNA-seq的進化譜系示蹤系統引入KP小鼠模型中，連續并全面監測了一個攜帶致癌突變的單細胞演變為侵襲性腫瘤的全過程，揭示罕見的亞克隆可以通過獨特的轉錄程序驅動腫瘤擴張。此外，研究團隊還發現腫瘤通過典型、獨特的進化軌跡發展，干擾額外的腫瘤抑制因子可以加速腫瘤的進展。

該研究以前所未有的規模和分辨率重建了從單一轉化細胞到復雜、侵襲性腫瘤群體的腫瘤演化全過程。

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scRNA+scATAC揭示體外分化人造血祖細胞過程中關鍵分子JUNB調控EHT

研究人員首先將hPSC向HPC分階段分化體系中的三類細胞進行純化，通過bulk多組學推斷各階段形式功能的轉錄因子，因為用于實驗的HSPC是生血細胞（HEC）誘導形成的干細胞，HEC的特性直接影響HSPC的生成效率和是否具有移植重建能力及淋系分化潛能，因此作者采用scRNA-seq + scATAC-seq技術鑒定了體外分化產生的HEC群體，并將其與體內發育的HEC進行了轉錄組差異比較，發現體外生成的HEC增殖能力強，但動脈內皮基因表達不足，增強HEC的動脈內皮特征將有助于提高HPC的分化潛能。

結合bulk組學中的ATAC-seq和組蛋白修飾結果，研究發現轉錄因子JUNB的基因與MYB、RUNX1等重要造血調控轉錄因子類似，利用敲除和回補實驗發現JUNB通過結合RUNX1、CD44調控內皮-造血轉變（EHT）。

參考文獻：

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