1 IL-15的由來
1994年，美國西雅圖大學的Grabstein等在檢測猿腎上皮細胞系CV-1/EBNA培養上清液時發現了一種神奇的細胞因子，它能夠刺激和維持T、B和NK細胞免疫反應，并介導這些細胞的增殖和存活。它就是白細胞介素15（interleukin-15，IL-15）。IL-15還能夠特異性激活、維持和擴增CD8+記憶性T細胞，而不激活調節性T淋巴細胞。
 

IL-15是一種T細胞生長因子，主要由單核細胞和巨噬細胞分泌產生，其mRNA在人體中的多種細胞和組織均有表達，如心、肺、腎、肌肉以及胎盤等。IL-15在粘附性外周血單核細胞、成纖維細胞和上皮細胞中表達最為豐富。IL-15基因定位于人染色體4q31上，由9個外顯子和8個內含子組成，其中4個外顯子(第5外顯子到第8個外顯子)編碼成熟蛋白，分子量約14-15kDa。

2 IL-15生物學功能
IL-15與IL-2具有類似的生物學功能。IL-15通過與IL-2共用γc受體亞單位，從而刺激T細胞的活化與增殖。IL-15抗腫瘤的特性源于其對CD8+效應T細胞的刺激活性，同時IL-15可活化NK細胞、NKT細胞和γδT細胞，并且能誘導B淋巴細胞增殖和分化，以及增加免疫球蛋白分泌。

IL-15的信號通路主要機制如下：IL-15與細胞膜上的IL-15Rα亞基結合后，IL-15駐留在細胞表面，與附近的效應NK細胞或T細胞表面的IL-2R/IL-15Rβ-γc形成免疫突觸，激活JAK1/JAK3和STAT3/STAT5途徑、Syk激酶和磷脂酶C(PLC）γ、Lck激酶和Shc，導致PI3K/Akt和Ras/Raf/MAPK信號級聯的激活。這些途徑將導致Bcl2、Myc和Fos/Jun和NFkB激活的后續表達[1，2]。
 

3 IL-15在NK細胞發揮重要作用
諸多臨床研究結果顯示，IL-15具有促進NK細胞增殖和增強NK細胞殺傷功能的作用。IL-15是編碼白介素蛋白家族的多效細胞因子，在先天和適應性細胞穩態以及外周免疫功能中發揮著重要作用。IL-15是重要的促炎因子，IL15對人外周血NK細胞內TNFα的表達具有促進作用，同時也是NK細胞發育所必需的細胞因子。在造血干細胞培養領域，重組人IL-15能促進人臍血CD34+造血干細胞定向分化為NK細胞，這將有助于通用現貨型的臍血NK細胞藥物的開發，為許多晚期腫瘤病人的臨床治療帶去幫助。

IL-15對比IL-2在腫瘤治療方面具有以下優勢：
1、不會引起活化T細胞的凋亡，能夠為維持記憶性T細胞的存活和穩態增殖；
2、不會擴增Treg細胞；
3、IL-15對血管內皮細胞沒有作用，故而不會誘發系統性毒副作用。

IL-15和IL-2功能比較

雖然在當下大多數科研實驗中，IL-15常與IL-2聯合使用于T細胞或NK細胞體外擴增培養。然而，憑借上述獨特優勢，IL-15比IL-2更具腫瘤免疫治療的臨床應用潛力。

相關研究（一）
2021年，中國科學院生物物理研究所感染與免疫重點實驗室彭華教授和德克薩斯州西南醫學中心傅陽心教授課題組聯合在《Cell Research》期刊上發表了以“Tumor-conditional IL-15 pro-cytokine reactivates anti-tumor immunity with limited toxicity”為題的研究論文[3]。

該項研究結果表明，Pro-IL-15通過阻斷對外周NK細胞和T細胞的激活擴增，而降低全身毒性，但保留有效的抗腫瘤能力。Pro-IL-15治療顯著增加腫瘤組織內的干細胞樣TCF1+Tim-3-CD8+ T細胞，并有助于克服免疫檢查點阻斷（ICB）的耐受。此外，在TUBO這類免疫細胞浸潤少的“冷”腫瘤模型中，pro-IL-15聯合酪氨酸激酶抑制劑（TKI）靶向治療，產生抗腫瘤協同治療效果，表明pro-IL-15有助于克服靶向治療耐藥性。這些結果表明了pro-IL-15有助于克服治療過程中的耐藥現象，同時避免嚴重細胞毒性活動的產生。

相關研究（二）
2018年，韓國慶北大學Byeong-Cheol Ahn教授團隊在《Biomaterials》雜志上在線發表了標題為“Enhancement of antitumor potency of extracellular vesicles derived from natural killer cells by IL-15 priming”的研究論文[4]。

Byeong-Cheol Ahn團隊對比了培養上清中含有IL-15的NK細胞來源的胞外囊泡（NK-EVsIL-15）和不含有IL-15的NK細胞來源的胞外囊泡（NK-EVs）。研究結果表明，與NK-EVs相比， IL-15預處理過的NK-EVsIL-15富含更多的NK細胞殺傷效應相關的因子，對多種人腫瘤細胞系的殺傷效果更好，對體內惡性膠質瘤模型的治療效果顯著增強。

4 IL-15相關藥物研究
2022年8月18日，國家藥監局CDE官網顯示：奧賽康生物的白介素-15獲得臨床試驗默示許可，適應癥為晚期惡性實體瘤。這款獲批的ASKG315是奧賽康生物海外子公司Askgen自主研發的一種重組人白介素-15前藥-Fc融合蛋白，是細胞因子前藥技術平臺SmartKine孵化的首個細胞因子類藥物。其臨床應用的原理是：在正常的系統循環中，ASKG315以完整的前藥形式存在，可以避免系統水平的“cytokine sink”，并且可在腫瘤微環境中被定點激活，從而刺激NK細胞和效應T細胞的擴增和激活，提高藥物療效的同時可顯著降低系統毒性。
 

在IL-15藥物的開發中，已經有多個企業參與布局，如恒瑞醫藥（SHR-1501）、博際生物（BJ-001），Bioniz Therapeutics（BNZ-1）、SOTIO的SOT101、HCW的HCW9201（IL-12/15-18三聯激動劑）以及最近遞交上市申請的ImmunityBio（N-803）等。

圖源：BiG生物創新社
 

在IL-15分子設計上，ImmunityBio、恒瑞以及博際生物三家的基本設計思路趨于一致，主要通過Fc延長半衰期及通過IL15-IL15Rα復合物解決生物活性低的問題。Synthorx利用其獨有的單點PEG修飾技術開發具有差異化的調控作用的IL-15分子。HCW則基于其TOBI™（Tissue factor-Based fusion）平臺開發了一種IL-12/15/18的三聯激動劑（HCW9201）。

總而言之，IL-15已作為一種免疫調控的關鍵性分子受到了廣大研究者的重視，尤其是其載體針對腫瘤免疫治療逐漸顯示了一定的抗腫瘤效果。然而，鑒于IL-15基因表達和調控特點等諸多原因（半衰期太短等），單純地應用IL-15作為免疫治療策略的關鍵分子，其作用可能十分有限，而IL-15前體藥物的開發在腫瘤的免疫治療領域可能更具應用前景。

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參考文獻：

[1] Mishra A, Sullivan L, Caligiuri M A, et al. Molecular pathways: interleukin-15 signaling in health and in cancer.[J]. Clinical Cancer Research, 2014, 20(8): 2044-2050.

[2] Jakobisiak M, Golab J, Lasek W, et al. Interleukin 15 as a promising candidate for tumor immunotherapy[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2011, 22(2): 99-108.

[3]Guo, J., Liang, Y., Xue, D. et al. Tumor-conditional IL-15 pro-cytokinereactivates anti-tumor immunity with limited toxicity. Cell Res (2021).

[4]Liya Zhu,Senthilkumar Kalimuthu,et al,Enhancement of antitumor potency of extracellular vesicles derived from natural killer cells by IL-15 priming, biomaterials,2018.10.034.