自身免疫性疾病和腫瘤治療的“利刃”—IL-21的簡介與研究進展
細胞因子作為免疫分子的重要成員，是調節各種免疫反應的重要因素，在疾病的發生、進展和治療過程中有著極高的“參與度”，因此，確定細胞因子調節疾病狀態的機制有助于設計新的治療方法。
作為專注細胞和基因治療（CGT）上游GMP級原料試劑研發和生產的北京同立海源生物科技有限公司，在為社會輸送領先的、高質量試劑和藥品原料的同時，也致力于相關產品的科普工作。我們公眾號已經向大家介紹了IL-15和IL-7兩種重要的細胞因子，而今天我們要介紹的是白細胞介素家族的另一當紅明星~
下面有請我們的“當紅炸子雞”IL-21閃亮出場~
01 掀開IL-21的“紅蓋頭”
現有的臨床研究表明，許多細胞因子的表達與自身免疫性疾病密切相關，除了白介素（IL）-17、IL-23、腫瘤壞死因子（TNF）-α等以外，IL-21也在許多自身免疫性疾病和腫瘤的免疫治療之中有一定的“用武之地”，一些治療性藥物也在“緊鑼密鼓”地研發之中，那么IL-21究竟披著怎樣的神秘面紗呢?
IL-21即白細胞介素-21（interleukin-21，IL-21），是一種四螺旋束的細胞因子，分子結構與IL-15相似，主要由活化的CD4+ T細胞、NK細胞、Tfh細胞、Th17細胞分泌，能提高免疫細胞的抗原特異性反應。IL-21，對淋巴細胞和骨髓細胞具有多種生物學效應：參與調節B細胞增殖；協同IL-15促進骨髓前體細胞增殖和NK細胞增殖、分化和細胞毒活性；促進CD8+ T細胞和NK細胞的抗腫瘤活性；IL-21主要結合一個特定的I型細胞因子受體——IL-21R，IL-21/IL-21R結合后將激活酪氨酸激酶JAK1和JAK3，隨后轉錄因子STAT1和STAT3活化，IL-21具體介導的信號通路參見下圖[1]。
IL-21信號通路
圖源：Rosanne and Warren et al.
那么IL-21具體是如何介導其他免疫細胞的功能發揮呢？
IL-21對T細胞的作用是多效應的，包括增強細胞增殖和細胞毒性作用。IL-21增加CD4+ T細胞的增殖，與IL-6共刺激它們分化成Th17細胞。Th17細胞負責在多種疾病狀態下產生致病性炎癥反應。IL-21也可通過STAT3依賴性誘導IL-10表達而具有免疫抑制功能。
IL-21能誘導NK細胞的成熟，并增強其細胞毒性。IL-21R表達于激活的NK細胞，誘導殺傷細胞產生多種細胞因子，如IFN-γ、穿孔素等。NK、T細胞是參與自身免疫、過敏、感染和腫瘤排斥的T細胞，IL-21與IL-2或IL-15組合能誘導NK、T細胞的增殖，對NK、T細胞產生調節作用。
DC是體內最重要的抗原遞呈細胞，負責對抗原的攝取、加工、處理和分類，并將抗原信息遞呈給T細胞，啟動抗原特異性T細胞應答。IL-21降低MHCⅡ類分子在DC細胞的表達，這一功能與IL-10的功能相似，不同之處是IL-21主要降低CCR1和CCR5的表達，IL-10主要降低CCR7的表達。
IL-21可顯著影響B細胞的增殖、存活、分化和免疫球蛋白反應。IL-21可以在共刺激性T細胞信號的情況下刺激B細胞增殖和分化，在沒有T細胞信號或存在Toll樣受體（TLR）信號的情況下，IL-21潛在地誘導B細胞凋亡。IL-21還刺激抗體產生，從而增強宿主對各種惡性腫瘤和傳染病的防御。IL-21在B細胞分化和免疫球蛋白生成中起著重要作用，因此在過敏反應中具有重要作用。
IL-21介導免疫細胞圖譜
圖源：Rosanne and Warren et al.
Interleukin‑21: a double-edged sword with therapeutic potential. Drug discovery
02 IL-21的研究進展
IL-21介導神經系統病毒感染作出的免疫反應
2020年9月18日，美國賓州州立大學醫學院和猶他大學等研究機構的研究人員在《Science Immunology》期刊上報道了白細胞介素-21在免疫系統對神經系統感染的反應中的具體發現[2]：免疫系統中的CD4+ T細胞會產生IL-21，而IL-21對于中樞神經系統持續性病毒感染期間CD8+組織駐留記憶細胞（tissue-resident-memory cell, TRM細胞）的發育至關重要。
Lukacher團隊研究了無法產生足夠CD4+ T細胞而且在CD8+ TRM細胞發育的相關基因表達方面也存在類似缺陷的小鼠。他們發現，將IL-21注射到它們的腦脊液中可以減少這些缺陷。Lukacher表示，使用IL-21作為治療劑治療持續性中樞神經系統感染還需要開展進一步的研究。它是需要直接注射到中樞神經系統還是通過外圍注射，比如靜脈注射，還需要在我們的模型中進行進一步的測試；未來的研究將考察在免疫功能正�；駽D4+ T細胞存在缺陷的條件下，給持續感染MuPyV的小鼠注射IL-21是否可以增強保護性的抗病毒CD8+ T細胞反應，并控制這種病毒感染。
IL-21對腫瘤的免疫抑制作用
2021年2月1日，復旦大學生物醫學研究院/上海市公共衛生臨床中心徐建青、張曉燕團隊在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》在線發表了IL-21對腫瘤的免疫抑制作用相關的研究成果。
研究者發現IL-21重組溶瘤痘苗病毒治療可使小鼠局部腫瘤消退，并控制遠端腫瘤的生長，其與CAR-T療法或iNKT療法聯合應用顯示了良好的協同效果，為臨床腫瘤免疫治療提供了一種有益的候選思路。這項研究揭示了IL-21重組溶瘤痘苗病毒的腫瘤治療效果及其機制，強調了其與過繼細胞免疫療法結合用于優化雙藥抗腫瘤療法的潛力，為其在臨床環境中的進一步探索提供了強有力的支持。
在腫瘤治療方面，IL-21毒性較IL-2低，在免疫調控中增強機體的抗腫瘤能力。根據小鼠模型、細胞系和臨床試驗中的研究發現IL-21在實體瘤及其他類型的癌癥中具有抗腫瘤的潛力。IL-21還能通過促進B淋巴細胞產生腫瘤特異性抗體來增強機體的體液免疫；IL-21單獨或與其他細胞因子聯合在體外誘導腫瘤特異性CD8+T細胞，可形成用于過繼免疫治療的優質抗腫瘤細胞。這一點尚未被臨床開發，但卻是一個有希望的前沿領域。
IL-21幫助HIV感染者重新訓練自身的免疫系統
人類免疫缺陷病毒（HIV）通過與靶細胞表面CD4分子及其輔助受體趨化因子受體CCR5或CXCR4 發生相互作用而感染人體免疫細胞，從而使得我們的免疫防線逐漸崩潰。
2021年10月6日，魁北克大學國立科學研究院的科學家在《Autophagy》期刊上報道了他們的研究成果：自噬是細胞進行機體功能物質回收的一個過程，CD4+淋巴細胞的自噬能給它們的線粒體提供氨基酸等原料，而后續線粒體產生的能量則會被用于生產一種重要的蛋白——白介素21（IL-21），其在抵抗HIV時有著重要作用。
他們在過往的研究中發現，IL-21本身有著非常神奇的影響，甚至可以幫助HIV感染者重新訓練自身的免疫系統。更重要的是，感染了HIV-1的人群中存在極小部分的“精英控制者”，他們可以持續地將HIV-1的數量控制在檢測閾值之下，其特征幾乎可以代表HIV-1感染后自然治愈的情況。而IL-21的表達量會且僅會在這部分人群中升高。這提示研究者，提升IL-21的表達量或許就能保護更多的HIV感染者。為此，他們設法從“精英控制者”體內獲取了CD4+淋巴細胞。
除了對艾滋病患者的治療有幫助以外，IL-21在許多常見的自身免疫系統疾�。杭t斑狼瘡（SLE）、類風濕關節炎、幼年特發性關節炎、I型糖尿病、銀屑病、干燥綜合征、白癲風、抗磷脂綜合征、天皰瘡、巨細胞性動脈炎等的治療中也能讓患者實現臨床獲益。
IL-21的臨床藥物開發
由于IL-21在自身免疫性疾病和腫瘤治療中的優異表現，目前全球針對IL-21的臨床試驗有至少125項以上（數據來源：https://clinicaltrials.gov），其中波士頓制藥公司的IL-21藥物研發已經進入臨床二期；而中國的君實和安進等五家公司針對IL-21靶點的藥物臨床試驗也進入到了臨床一期；除此之外，杭州康萬達等三家單位也開展了針對IL-21的臨床前研發工作。
參考資料：
[1] Spolski R , Leonard W J . Interleukin-21: a double-edged sword with therapeutic potential[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2014, 13(5):379-395；
[2] Ren H M , Kolawole E M , Ren M , et al. IL-21 from high-affinity CD4 T cells drives differentiation of brain-resident CD8 T cells during persistent viral infection[J]. Science Immunology, 2020, 5(51);
[3] Chen, T., Ding, X., Liao, Q., Gao, N., Chen, Y., Zhao, C.*, Zhang, X.*, and Xu, J.* (2021) IL-21 arming potentiates the anti-tumor activity of an oncolytic vaccinia virus in monotherapy and combination therapy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 9；
[4] Loucif H , Dagenais-Lussier X , Avizonis D , et al. Autophagy-dependent glutaminolysis drives superior IL21 production in HIV-1-specific CD4 T cells[J].
