人體的大部分細胞在其整個生命周期中都會經(jīng)歷機械信號。目前的研究表明，不僅可溶性配體和生長因子等化學信號，而且體內的機械信號也會激活多種細胞信號通路，從而驅動無數(shù)細胞過程，這些過程對于它們的正常功能來說可能是必不可少的。對于癌細胞也是如此。因此，對癌細胞在轉移過程中發(fā)生的變化進行機械性理解，對于設計針對轉移的治療方法可能很重要。已經(jīng)觀察到腫瘤微環(huán)境的幾個機械線索會影響癌癥進展。這些因素包括組織地形、基質剛度、機械拉伸、剪切應力和壓縮應力等無數(shù)影響因素。

在印度理工學院生物工程與生物技術系、機械工程系的一項研究綜述中，重點強調了機械應力誘導的自噬在癌癥進展中的意義以及相關機械轉導的鑒定。此外，該綜述也詳細討論了癌細胞以壓縮應力和剪切應力形式經(jīng)歷的機械線索的起源和范圍，因為迄今為止這些因素已經(jīng)通過體外實驗裝置進行了模擬，以了解它們在癌細胞內自噬誘導中的作用。

實體瘤生長引起的壓縮應力

在癌癥進展的整個階段，實體瘤在宿主正常組織內的狹窄空間中生長時變得僵硬。硬化是由腫瘤內細胞結構的增多引起的。癌細胞、細胞外基質和基質細胞等成分不斷增加腫瘤的大小。由于腫瘤組織的剛度大于周圍組織的剛度，因此腫瘤對周圍正常組織施加的力有助于移位周圍組織并使其變大。因此，腫瘤生長涉及在腫瘤內以及腫瘤與宿主組織之間產生壓縮應力和拉伸力（圖1）。這些機械力和扭曲的腫瘤血管系統(tǒng)會引起固體和液體應力，從而促進腫瘤進展并降低治療效果。

 

血液和間質流動引起的剪切應力

在體內，癌細胞可能會受到腫瘤生態(tài)位內的間質流動產生的剪切應力和轉移期間在循環(huán)時產生的血流動力學剪切應力。生物力學特性對于癌細胞侵襲和隨后轉移形成的效率很重要。根據(jù)它們的大小，身體不同血管中的流體剪切力可能會影響循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）的存活或可能以幫助它們退出循環(huán)的方式調節(jié)其特性和功能。

壓力對癌細胞影響的體外研究

腫瘤微環(huán)境中的固體應力可能通過直接壓縮癌癥和基質細胞以及通過壓縮血液和淋巴管間接影響癌癥進展。直接壓縮癌細胞會改變基因表達，從而增加它們的侵襲和轉移潛力。另外，壓縮應力可以促進癌癥相關成纖維細胞（CAFs）從成纖維細胞的轉化，從而協(xié)調癌細胞向正常組織的侵襲。在組織水平，血液和淋巴管受到壓力可能導致組織間滲透壓升高，減少灌注并產生促進腫瘤進展的低氧和酸性腫瘤微環(huán)境。

目前，已經(jīng)實施了幾個體外模型來模擬腫瘤生長的機械環(huán)境，目的是闡明壓縮應力對腫瘤生長的影響。其中大多數(shù)是癌癥球體模型或對其進行優(yōu)化。其他用于研究壓縮對癌細胞影響的方法是基于活塞的系統(tǒng)，可將壓縮力直接施加到單層或包裹的癌細胞。

剪切應力對癌細胞影響的體外研究
模擬循環(huán)中轉移性癌細胞的剪切主導微環(huán)境的方法包括平行平板流動室和微流體平臺，從而將流體剪切應力施加到粘附細胞和蠕動泵和注射器，由此流體剪切應力被施加到流動的細胞。事實上，微流控平臺已成為研究剪切應力影響以及微環(huán)境對癌癥進展的影響的多功能工具。微流體平臺還能夠研究細胞牽引力（細胞施加在粘附表面上的力），眾所周知，這種力在疾病條件和剪切應力下會發(fā)生改變。

自噬
巨細胞自噬（以下簡稱自噬）是一種進化上保守的分解代謝過程，其中細胞質材料被隔離在雙膜自噬小體中，隨后被輸送到溶酶體，在那里它們被分解。因此，自噬有助于通過清除有毒細胞物質和錯誤折疊蛋白質來增加細胞的營養(yǎng)供應，從而影響無數(shù)生理和病理過程，如胚胎發(fā)育、骨骼重塑、神經(jīng)退行性變、病原體感染，以及細胞應激期間的體內平衡。

有研究表明，自噬在哺乳動物和盤基網(wǎng)柄菌細胞中被誘導作為對壓縮應力的即時反應，在 0.2 kPa 時自噬的最大反應有一半。圖4 顯示了描述細胞自噬的各種致病因子的示意圖。自噬也可能在不太可能導致細胞器損傷的低壓下被誘導，這意味著機械信號也可以直接調節(jié)。

在癌癥中，自噬起著雙重作用。它既可以通過阻止受損蛋白質和細胞器的積累來充當腫瘤抑制因子，也可以作為促進腫瘤生長的細胞存活機制。眾所周知，腫瘤細胞會上調自噬以響應細胞應激或與快速細胞增殖相關的代謝需求增加。

對機械誘導的自噬在癌癥中的影響的研究雖然還處于起步階段，但正日益受到重視。新興研究暗示，腫瘤環(huán)境中的壓縮力和剪切力可能通過促進自噬至少部分促進癌癥進展。

現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明，自噬通過影響細胞遷移機制（如粘著斑）成分的轉換來促進腫瘤細胞的運動和侵襲。揭示在外部機械壓力下觸發(fā)自噬的癌細胞的機械感覺元件的研究將會很有趣。例如，細胞內 Ca²⁺ 是一種眾所周知的自噬調節(jié)因子，其作用機制是通過雷帕霉素復合物1 、鈣調蛋白依賴性激酶和蛋白激酶C 發(fā)揮作用。癌細胞中游離的鈣信號有助于它們的遷移和增殖。因此，研究拉伸激活鈣通道是否參與機械應激下的自噬信號轉導具有直觀意義。

越來越多的證據(jù)表明，自噬是所有細胞類型的一種有力的機械適應性反應，不僅與體內穩(wěn)態(tài)、生存有關，還與遷移有關。最近的研究已經(jīng)開始揭示機械應力誘導的自噬在癌癥背景下的影響。通過體外模型的實施，血流動力學剪切應力已被證明可以觸發(fā)癌細胞細胞骨架上關鍵信號分子的磷酸化如整聯(lián)蛋白、粘著斑激酶（FAKs）以及脂筏相關細胞質蛋白如 p38 MAP 激酶，它們激活自噬級聯(lián)。流動誘導的 FAKs 激活導致細胞骨架重排，導致自噬體成分的形成。自噬進一步賦予對剪切誘導的細胞凋亡的即時抗性，并且還促進粘著斑蛋白的更新，從而幫助癌細胞的存活和遷移。

該綜述闡明機械觸發(fā)的自噬反應的作用可能有助于更好地了解轉移性癌癥的機械生物學方面，并揭示相關的機械化學信號存在的潛在治療靶點。


參考文獻：Das J, Chakraborty S, Maiti TK. Mechanical stress-induced autophagic response: A cancer-enabling characteristic? Semin Cancer Biol. 2020 Nov;66:101-109. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.05.017. Epub 2019 May 28. PMID: 31150765.

文章來源：http://www.naturethink.com/?news/212.html

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