得益于生物技術的不斷革新和免疫編輯理論的提出，免疫治療已經在許多領域展現出了傲人的應用價值。FDA批準了多款免疫治療藥物，今天我們要介紹被美國國家癌癥研究所評選為最具免疫治療潛力的細胞因子IL15。
 

細胞因子IL15可以促使T細胞增殖和活化，同時也是自然殺傷（NK）細胞和記憶CD8+T細胞活化和存活的關鍵細胞因子。IL15具有廣泛的免疫調節作用，而IL15發揮作用就需要與功能性受體結合觸發信號通路，IL-15與其在抗原呈遞細胞上表達的高親和力IL-15Rα結合，并反過來呈遞給IL-2 /15Rβγ異二聚體，隨后激活效應細胞，發揮免疫作用。IL15的mRNA廣泛分布在人體組織中，包括造血細胞和非造血細胞，如神經細胞、成纖維細胞、基質細胞和角質形成細胞。但是成熟的IL-15蛋白主要依靠DC和單核細胞和巨噬細胞產生。

目前IL15的應用限制在于其半衰期較短和單體生物活性較低，不能長時間在人體內發揮作用。為了克服這一點，科學家開發出多種通過IL15-細胞因子融合蛋白來改善其體內功能的方法。最近一篇名為“A novel multimeric IL15/IL15Rα-Fc complex to enhance cancer immunotherapy”的文章刊登在著名期刊Oncoimmunology上，研究成果表明科學家利用IL15Rα與IL15復合產生了一種新型IL15復合物，延長了血清半衰期并增加IL15β受體對免疫細胞的親和力，最終增強免疫療法的抗腫瘤作用。

為了便于對比得出結論，科學家在這項研究中構建了四種不同的融合蛋白。分別是IL-15蛋白與IL15Rα的全長（FL）融合組為WT-FL；IL-15 N72D變體與IL15Rα的全長融合組為MUT-FL；IL-15蛋白與IL15Rα的SU結構域融合組為WT-SU；IL-15 N72D變體與IL15Rα的SU結構域融合組為MUT-SU。所有四種蛋白質將IL15Rα結構域直接融合到人IgG1 Fc結構域的CH2-CH3。
 

科學家利用這四組融合蛋白進行了體外和體內的試驗，血清半衰期相關試驗的結果說明WT-FL組有效促進了CD3 + T細胞（主要是CD8 + T細胞）和NK1.1 + NK細胞增殖。
 

為了實驗結果更完善，科學家還進行了藥代動力學相關的研究，通過非區室模型進行藥代動力學分析得到結果如下表。

體外試驗的結果說明全長的IL15可以大幅度延長血清半衰期，科學家認為IL15 復合物延遲藥物暴露的時間甚至會超過八個小時。
 

體內試驗的結果顯示使用WT-FL組和MUT-FL組治療的小鼠能夠明顯限制腫瘤生長。縱觀整個研究，WT-FL IL15 / IL15Rα-Fc融合復合物在臨床應用領域具有很大的意義。

這些研究成果也在近期得到了證實和應用，2022年1月31日美國明尼蘇達大學醫學院的研究人員發表文章表示他們開展的1期臨床試驗驗證了新型免疫治療藥—— IL-15超級激動劑 N-803 在治療艾滋病方面的安全性和有效性。ImmunityBio 公司研發的N-803是由IL-15 N72D變體、IL-15Rα和IgG1 Fc融合而成。試驗發現使用N-803進行干預可以顯著減少感染HIV的細胞的數量，這是因為N-803可以通過激活潛伏期HIV病毒復制，同時激活NK細胞和CD8+T細胞進入淋巴組織，增強免疫系統對HIV感染的細胞的清除作用，這給人類戰勝艾滋病提供了更多的思路。

使用細胞因子進行免疫治療顯示出很好的臨床療效，但是過度和全身免疫激活卻是不可忽視的副作用，甚至會產生很嚴重的不良后果。針對這個弊端，科學家開發出一種作用效力降低的IL15突變蛋白和PD1特異性抗體（抗PD1-IL15m），組成融合蛋白。該融合蛋白是為了將PD1介導的，由親和力驅動的IL2 / 15受體刺激傳遞給PD1腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），同時將他們對自然殺傷（NK）細胞和T細胞的影響降到最低。通過靶向PD1 TILs，IL15在癌癥免疫治療中的療效和安全性得到提高。

IL15的作用領域并不只限于免疫系統相關的疾病，在缺血性腦卒的發生過程中也扮演著重要的角色。研究發現在缺血再灌注后的星形膠質細胞中IL-15表達顯著增加，施用IL15可減少AGD期間的神經元細胞死亡，這是因為IL-15可以通過緩解內質網應激和增加細胞存活來調節皮質神經元對缺血后的反應，達到挽救病人的生命的目的。

美國食品和藥物管理局（FDA）已批準多種細胞因子用于癌癥的輔助治療。得益于科學家們對免疫學領域研究的深入和技術的創新，IL15越來越多的臨床應用被我們挖掘。目前應用所面臨的挑戰仍然是探究最佳劑量和給藥途徑，以在有限的毒性下最大化發揮免疫作用，目前有臨床試驗正在評估IL-15單獨或與其他免疫療法聯合用于多種癌癥類型的治療應用。我們有理由相信IL15在未來可以成為我們戰勝“不治之癥”的有力武器，保衛人類的健康。

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