過去幾年，PD-1、PD-L1、CTLA4抗體藥物的批準(zhǔn)上市，激發(fā)了全球范圍內(nèi)針對免疫檢查點的單克隆抗體藥物研發(fā)熱潮。隨著腫瘤免疫研究的不斷深入，免疫治療已經(jīng)進入了一個新的階段。雙特異性抗體（Bispecific antibody，BsAb）由于其獨特的優(yōu)勢也逐步在藥物研發(fā)大舞臺占據(jù)一席之位。免疫逃逸往往伴隨著多種不同或重疊的機制，而單一抗體只結(jié)合一個特定靶點，使得治療效果被打折扣。BsAb做為一種工程化抗體，能夠同時結(jié)合兩個抗原表位，阻斷或激活雙靶點信號通路，介導(dǎo)免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞更好的殺傷，因此可能會獲得比單一抗體甚至抗體聯(lián)用更好的臨床治療效果。

據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)外近40家單位已經(jīng)在免疫檢查點雙特異性抗體展開布局，10個免疫檢查點雙特異抗體處于臨床階段，熱門研究靶點主要集中在CTLA4/PD-1/PD-L1/OX40/4-1BB/CD40。

以下是各靶點相關(guān)的雙特異性抗體進展情況：

1. CTLA4靶點相關(guān)BsAb

CTLA4靶點相關(guān)BsAb已有5個抗體處于臨床Ⅰ/Ⅱ期階段，國內(nèi)康方生物、康寧杰瑞在此靶點研發(fā)速度較快，占據(jù)先機。共有9個雙抗藥物在此靶點進行深入開發(fā)，其中4個為CTLA4-PD-1 BsAb。

2. PD-1/PD-L1靶點相關(guān)BsAb

PD-1和PD-L1靶點 相關(guān)BsAb開發(fā)超過30個，成為實力熱門靶點。與PD1進行組合的靶點中PD1-CTLA4最多，同時包括其他如LAG3，TIM3，CD47，BTLA抑制性靶點，及OX40，41BB，ICOS，GITR，CD27激活性靶點組合。國內(nèi)藥企杭州尚健、康方生物、北京韓美藥品、信達(dá)生物、江蘇恒瑞、宜明昂科均有所布局，目前處于臨床前研究階段，尚未獲得臨床批件。

3. OX40靶點相關(guān)BsAb

6個OX40靶點相關(guān)BsAb在研發(fā)階段中，其中與PD-1/PD-L1組合的占50%左右。

4. 4-1BB及CD40靶點相關(guān)BsAb

4-1BB-PD-L1靶點BsAb為組合最多的形式，目前均處于臨床前開發(fā)階段。

從上述數(shù)據(jù)看，BsAb 開發(fā)正在快速發(fā)展中，國內(nèi)外藥企研發(fā)速度逐漸縮短差距，在免疫治療領(lǐng)域內(nèi)具有很強的研發(fā)潛力。但目前多數(shù)BsAb尚處于臨床前研發(fā)階段，距離上市產(chǎn)業(yè)化還面臨很多的挑戰(zhàn)，期待不久的將來有望獲得更多有效的抗體治療藥物，治療多種癌癥和自免適應(yīng)癥。

百奧賽圖擁有國際上最齊全、最穩(wěn)定的免疫檢查點人源化小鼠和靶點齊全的一系列雙人源化小鼠平臺。為多家企業(yè)進行了雙特異性抗體的體內(nèi)藥效評價。我們希望能為加快雙特異性抗體臨床前研發(fā)速度增添一份薄力。

百奧賽圖B-hCTLA4/hOX40雙人源化小鼠

利用B-hCTLA4/hOX40雙人源化小鼠進行抗體聯(lián)用藥效實驗

Fig.1 將小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞MC38移植到B-hCTLA4/hOX40純合小鼠皮下，待腫瘤體積約150±50mm3時將動物入組至對照組和治療組(n=8)。

結(jié)果顯示：抗CTLA4抗體（Yervoy）與抗人OX40抗體聯(lián)合用藥組與單獨用藥組相比表現(xiàn)出更為明顯的腫瘤抑制效果，證明B-hCTLA4/hOX40小鼠是評估CTLA4與OX40抗體聯(lián)合用藥的有力工具。A. 腫瘤平均體積±SEM，B. 小鼠平均體重±SEM。

參考資料：

1. Cortellis數(shù)據(jù)庫

2. Beck, A., Wurch, T., Bailly, C., & Corvaia, N.(2010). Strategies and challenges for the next generation of therapeutic antibodies. Nature Reviews Immunology, 10(5), 345–352.

   
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