精神分裂癥的新發突變支持染色質重塑在精神性疾病中的作用
精神分裂癥是一種嚴重且復雜的心理疾病，其致病機理尚未明確。最近的一項研究1，在一組精神分裂癥病人中進行新發突變（de novo mutation）的掃描，并將結果與其他精神性疾病如孤獨癥、智力低下等的突變進行了比較，發現了這些疾病之間擁有相似的遺傳學背景，可能通過影響大腦的表觀調控導致疾病發生。
此次研究的樣本來自57個疾病患者家庭，其中15個家庭有家族性精神分裂史，其他病人為后發性精神分裂。對這些家庭的父母與患兒3人組，利用NimbleGenSeqCap EZ Exome v2.0捕獲人外顯子組序列，共完成了171個全外顯子組測。每個樣品平均獲得94.2M條序列，外顯子組的平均深度 67x，90%的序列有10x以上的覆蓋。在測序深度>10x的序列中發現的SNP，通過與其父母樣本中的突變、Exome Variant Server 6500及1000 Genomes的數據比較后，挑選出患者基因組中的新發突變，其中59個新發突變及6個Indel都通過了sanger測序驗證。
健康人群的外顯子組比較后發現，在后發型精神分裂病人中發現異義突變頻率未有顯著提高，而無義新發突變頻率增加了3.5倍，且這些無義突變會使所在基因有更大的可能性發生單倍劑量不足。另外，從基因功能分析，這些無義突變所在的基因對于突變容忍度低（RVIS值高）。
表：前15%的RVIS（Residual variation intolerance score）基因列表。摘自SE McCarthy et al. De novo mutations in schizophrenia implicate chromatinremodeling and support a genetic overlap with autism andintellectual disability. Mol Psychiatry.Molecular Psychiatry (2014), 1–7
新發突變所在基因中，有一些已知與孤獨癥相關，如AUTS2, CHD8 及 MECP2；還有一些與智力低下有關，如HUWE1 及 TRAPPC9，表明這三種疾病在疾病遺傳學背景上相互交錯。在功能學上，CHD8, MECP2及HUWE1 都在轉錄的表觀遺傳路徑中起到一定的作用，說明表觀遺傳學的改變可能在疾病發生發展中起作用。
這次研究的分析結果與其他神經發育異常的外顯子組測序有相似的結論，即精神性疾病相關基因突變可能影響了大腦發育及認知形成過程中表觀遺傳學的調控，這可能是致病機制的中心，也可能是此類疾病治療的靶點。
1. SE McCarthy, J Gillis, M Kramer, J Lihm, S Yoon, Y Berstein, M Mistry, P Pavlidis, R Solomon, E Ghiban, E Antoniou, E Kelleher,C O’Brien, G Donohoe, M Gill, DW Morris, WR McCombie and A Corvin. De novo mutations in schizophrenia implicate chromatinremodeling and support a genetic overlap with autism andintellectual disability. Mol Psychiatry. advance online publication 29 April 2014; doi: 10.1038/mp.2014.29
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