蔡少瑜　孔繼烈3

(復旦大學化學系生物醫學研究院,上海200433)

 

摘　要　碳納米管具有獨特的結構及性質,被廣泛應用于生物醫學領域。本文對碳納米管在生物醫學特別是腫瘤早期診斷以及治療方面的研究現狀進行了綜述,分析了現有的研究特點,并展望了該領域的發展趨勢。

 

關鍵詞　碳納米管, 碳納米角, 生物醫學, 腫瘤, 診斷, 治療,評述

 

1　引　言

碳納米管(CNTs)自1991 年被發現以來^[1] ,以其獨特的結構以及優異的熱學、電學和力學性質如較大的比表面積、良好的傳熱性、導電性及較高的機械強度引起廣泛關注,成為納米材料領域的研究熱點。大量的研究工作表明,碳納米管在電子器件、復合材料、儲氫材料、化學和生物傳感器等方面均具有巨大的應用潛力。近年來,碳納米管應用在生物醫學特別是在藥物載體上的研究逐漸成為新熱點^[2～6] ,隨著腫瘤發病率的逐年上升,雖然治療手段有所進步,生存率有所提高,但死亡率仍然居高不下,而傳統的診斷及治療手段仍然存在不少缺點。因此,需要更為有效安全的手段以實現腫瘤的早期診斷以及治療^[7～10] 。本文綜述了碳納米管在生物醫學領域特別是腫瘤早期診斷和治療的研究現狀,分析了現有的研究特點,并展望了這一研究領域的發展趨勢。

 

2　腫瘤細胞診斷

 

2. 1　磁共振成像

 

磁共振成像(MR I)技術中造影劑(CAs)的應用越來越廣泛,以其磁性的不同可分為3 大類:順磁性、超順磁性和鐵磁性物質,而基于碳納米材料的磁共振成像造影劑研究主要集中在前兩類。

2. 1. 1　順磁性　順磁性造影劑以釓的螯合物為主,由于具有未成對電子使Gd^{3 +} 具有順磁性,從而縮短周圍水中質子的縱向弛豫時間。Hashimoto 等^{[11 ]} 報道了一種把Gd^{3 +} 選擇性地沉積在碳納米角親水性孔洞的新方法(圖1a) 。碳納米角(CNHs)是一種特殊的單壁碳納米管(SWNTs) ,具有圓錐型的帽狀末端并以放射型聚集狀態存在。由于帽狀末端以及管壁存在著缺陷,可以通過氧化作用破壞碳管造成空洞從而使Gd^{3 +} 以氧化物形式聚集在碳納米角的中央^{[11 ]} 。Sitharaman 等^{[12 ]} 進行了相似的研究,把CdCl3 沉積到超短的SWNTs 內部(圖1b) ,其弛豫度為商用造影劑的40～90 倍,其成像性能的極大提高，推測為碳管對管內金屬離子簇合物的限制作用而引起。后續的研究^{[ 13 ]} 證明,該復合物在pH7. 0～7. 4 范圍內其弛豫度對酸堿度極其敏感。由于癌組織與正常組織之間pH 值存在差異,因此,有望應用于腫瘤的早期診斷。Richard 等^{[ 14 ]} 則把兩性的金屬釓螯合物吸附在多壁碳納米管(MWNTs)上。該復合物不僅具有陽性造影劑的順磁性,在動物實驗的T2 權重圖像中還造成信號的負增強,推測為碳管管壁電子的運動造成磁矩而使碳管本身帶磁感而引起。由于碳納米管的長度較大,為了達到分子影像學的要求,碳納米管的長度需要減短,以便于細胞的吸收,提高生物相容性以及實現最終在生物體內的消除。

 

2. 1. 2　超順磁性　

 

超順磁性鐵氧化物(SPIO )由于具有較大的磁化率以及較低的毒性同樣受到廣泛的關注。Miyawaki 等^{[15 ]} 把Fe3O4沉積到氧化的碳納米角的表面形成超順磁性的碳納米角。動物實驗表明,磁性納米角在磁共振成像中信號顯著減弱,且信號在脾臟以及腎臟隨時間變化。當劑量在8 mg/kg 以下對小動物未表現任何毒性。磁共振成像技術雖然具有較高的空間分辨率,但較低的靈敏度限制了其在生物醫學以及分子成像領域的應用,開發具有更高成像性能的造影劑成為一條有效途徑。借助其良好的傳遞能力和對造影劑分子特殊的空間限制作用,碳納米管在磁共振成像中具有廣闊的應用前景。

 

2. 2　近紅外成像

 

由于生物體在近紅外光區(N IR )基本上不產生熒光,而SWNTs卻能產生較強烈的熒光,因此能在復雜的生物體環境中被檢測。文獻[16, 17 ] 證明, SWNTs 進入細胞以后仍然能夠觀察到其近紅外熒光信號,借此可研究碳管在注射入小動物以后的藥物動力學行為信號的改變能在不影響細胞的正常生長的情況下作為標記物長達3個月之久^{[ 17 ]} 。Choi 等^{[19 ]} 以DNA 包裹碳納米管鐵氧化合物的復合物,構成了具有磁共振成像以及近紅外熒光成像能力的雙功能化合 物,經該復合物孵化的小鼠巨噬細胞不僅具有MR I 信號,而且借助進入細胞內部的碳納米管的近紅外熒光能清楚觀察到細胞的邊界。除了活細胞,碳管的近紅外熒光還可以應用在活體成像上。Leeuw 等^{[20 ]} 利用SWNTs 所發射獨特的近紅外熒光,對果蠅活體內分布的SWNTs 進行非破壞性成像(圖2) 。實驗結果證明,攝入的SWNTs 對果蠅沒有不良生理影響。Welsher 等^{[ 21 ]} 在SWNTs 表面分別修飾了Rituxan 和Herception 兩種抗體, 特異性地對表面具有相應受體的細胞進行近紅外成像,結果顯示在限制了碳管對生物體的非特異性鍵聯的情況下,由于抗體的存在,受體表達差異的不同細胞的近紅外信號具有較大的......