害怕是面臨威脅性情境時的情緒反應(yīng)，當(dāng)害怕顯著超過了應(yīng)有的程度時稱為恐懼；在無現(xiàn)實威脅時，感到的害怕或擔(dān)心則稱為焦慮。過去曾經(jīng)認(rèn)為情緒很難用神經(jīng)科學(xué)的方法探討，而現(xiàn)在情緒已成為神經(jīng)科學(xué)的一個熱門研究課題。對恐懼和焦慮的神經(jīng)通路及發(fā)生機制的研究已獲得很大進展。這類研究是在經(jīng)典條件反射的基礎(chǔ)上，采用了新的研究方法，例如，用微電凝和微量藥物注射，引起某一特殊神經(jīng)結(jié)構(gòu)的限局性損害，然后觀察其相關(guān)的行為效應(yīng)，或者用電生理學(xué)方法記錄神經(jīng)電生理改變。

 

    一、經(jīng)典恐懼條件反射

 

這是研究恐懼的最簡單、最直接的方法。人在面臨恐懼時會發(fā)生防衛(wèi)反應(yīng)，包括：（1）行為改變，會選擇戰(zhàn)斗或逃跑；（2）自主神經(jīng)功能改變，出現(xiàn)心跳加快、血壓升高和出汗等；（3）神經(jīng)內(nèi)分泌改變，主要是下丘腦-垂體-腎上腺（hypoth-alamic-pituitary-adrenal, hPA）軸活動增強，血皮質(zhì)醇水平升高。用條件反射的方法同樣能引出類似的反應(yīng)。將中性刺激，如單調(diào)的聲音（條件刺激），與一種可引起恐懼的刺激（如電擊足部）同時給予被試動物，重復(fù)幾次之后，條件刺激也可引起被試動物出現(xiàn)類似恐懼時的行為、自主神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)。這些反應(yīng)是由恐懼直接引起的，不是習(xí)得的或條件反射性表現(xiàn)。換句話說，恐懼條件反射與反應(yīng)的習(xí)得無關(guān)，而是將新的刺激與原有的反應(yīng)聯(lián)系在一起［1］。恐懼條件反射見于各種生物，脊椎動物的恐懼條件反射機制十分類似。證據(jù)表明，杏仁核及其投射可能是介導(dǎo)條件反射性恐懼的表達(dá)和獲得的中樞控制系統(tǒng)［1］。

 

 

 

    1.恐懼增強驚嚇效應(yīng)（fear-potentiated startle effect）：突然用響亮的聲音刺激被試者可引起驚嚇反射。反射的強度可用生理指標(biāo)如眨眼（eyeblink）測量。當(dāng)這一反射與條件反射聯(lián)合應(yīng)用時，可增強聽驚嚇反射的強度。例如，打開燈光后3～4 s對被試動物給予聲音刺激，引起一般強度的驚嚇反射。當(dāng)燈光與電擊足部配對地給予被試動物，經(jīng)過幾次刺激之后，打開同樣燈光后3～4 s給予聲音刺激，引起的驚嚇反射的強度明顯增大。如果只給予燈光，而不予電擊足部，經(jīng)過幾次之后，單獨由聲音引起的驚嚇反射強度又恢復(fù)到原來的水平。Brown等（1951）最先描述過恐懼增強驚嚇效應(yīng)。Falls等［2］認(rèn)為，燈光與電擊足部配對刺激后，燈光引起了一種恐懼狀態(tài)，這種狀態(tài)增強了反射的強度。抗焦慮藥物如安定或丁螺環(huán)酮不但可減輕人的恐懼反應(yīng)，也可減弱燈光引起的驚嚇效應(yīng)。Davis等［3］認(rèn)為，燈光與電擊足部引起的驚嚇反應(yīng)增強是一種刺激特異性恐懼。

 

    2.光增強驚嚇效應(yīng)（light-enhanced startle effect）：打開強光后5～20 s給予聲音刺激，引出的驚嚇反射強度也增大，稱為光增強驚嚇效應(yīng)。這一效應(yīng)可由預(yù)先給予丁螺環(huán)酮或利眠寧而減弱。表明驚嚇反射的增強是一種由非條件反射引起的焦慮或敏感狀態(tài)［4］。這一效應(yīng)有種屬差異，例如夜間活動動物（如大鼠）比晝間活動動物更怕光。人在黑暗中驚嚇反射增強，如很多人在突然關(guān)閉燈光時感到更焦慮，尤其是那些年幼時害怕黑暗的人。創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者在黑暗中的驚嚇反射也明顯增強。

3.促皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone, CRH）增強驚嚇效應(yīng)：腦室內(nèi)給予CRH可引起類似于恐懼和焦慮時的行為和神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng)；而給予CRH拮抗劑α-螺旋CRH9-41后，可阻斷應(yīng)激原或條件性恐懼引起的行為和神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng)［3］。Swerdlow等［5］報道，腦室內(nèi)給予CRH所增強的聽驚嚇反射可由利眠寧阻滯。提示CRH對驚嚇反射的效應(yīng)是這種多肽激素引起的焦慮效應(yīng)，這是非條件性焦慮效應(yīng)的另一類例子。

 

 

    驚嚇反射屬非條件反射。根據(jù)腓腸肌電圖測定，聽驚嚇反射的潛伏期為8 ms。這表明它是一個由簡單神經(jīng)通路介導(dǎo)的反射。Davis等［6］最初認(rèn)為，介導(dǎo)聽驚嚇反射的神經(jīng)通路有四組突觸：耳蝸神經(jīng)腹核、外側(cè)丘系腹側(cè)核的腹內(nèi)側(cè)區(qū)、橋腦尾側(cè)網(wǎng)狀核，以及面運動神經(jīng)或脊髓前角運動神經(jīng)元。后來的研究表明，外側(cè)丘系腹側(cè)核的腹內(nèi)側(cè)區(qū)不存在聽驚嚇神經(jīng)通路的突觸。其證據(jù)有：（1）用N-甲基-D-門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, nMDA）損害橋腦尾側(cè)網(wǎng)狀核細(xì)胞體，可使聽驚嚇反射完全消失；而損害外側(cè)丘系腹側(cè)核或腹內(nèi)側(cè)區(qū)則不消失［7］。（2）用NMDA受體拮抗劑DL-2-氨基-5-磷酸戊酸注射到外側(cè)丘系腹側(cè)區(qū)使驚嚇反射降低，而用上述劑量的1/60注射到橋腦尾側(cè)網(wǎng)狀核可使驚嚇反射減少80%～90%［8］。（3）用小劑量非NMDA受體拮抗劑6-氰-7-硝基喹惡啉注射到橋腦尾側(cè)網(wǎng)狀核，也使聽驚嚇反應(yīng)降低，注射到外側(cè)丘系腹內(nèi)側(cè)則無效［9］。因此，聽驚嚇反射的通路由三級神經(jīng)元組成：耳蝸根神經(jīng)元、橋腦尾側(cè)網(wǎng)狀核神經(jīng)元和面運動神經(jīng)核或脊髓前角的運動神經(jīng)元。

 

 

    條件反射含有習(xí)得成分，有高級神經(jīng)中樞參與。不同的刺激，如聽、視和嗅刺激都可用作條件刺激。如上所述，聽刺激沿聽神經(jīng)到耳蝸根神經(jīng)核，經(jīng)外側(cè)丘系到達(dá)內(nèi)側(cè)膝狀體內(nèi)的丘腦核（引起驚嚇反射的信息需傳到橋腦尾側(cè)網(wǎng)狀核），再由丘腦核傳到兩個不同的靶區(qū)——杏仁核和聽皮質(zhì)區(qū)，而到達(dá)聽皮質(zhì)區(qū)的信息最后也投射到杏仁核。推測丘腦核向杏仁核提供的信息迅速，但不精確；而由聽皮質(zhì)提供給杏仁核的信息雖稍有延遲，但更為精確。因此，杏仁核是恐懼信息處理和恐懼習(xí)得的關(guān)鍵部位［1］。

 

 

    解剖學(xué)和生理學(xué)研究提示，杏仁外側(cè)核（lateral nucleus of amygdala, LA）是丘腦和皮質(zhì)聽傳入的主要終止部位。事實上，LA的每個神經(jīng)元都接受來自聽丘腦和皮質(zhì)的會聚性傳入。此外，杏仁中央核（central nucleus of amygdala, CEA）似與控制條件反射反應(yīng)的運動系統(tǒng)密切接觸，即CEA控制防衛(wèi)反應(yīng)的表達(dá)，包括行為反應(yīng)、自主神經(jīng)反應(yīng)和HPA軸反應(yīng)。損害下丘腦外側(cè)影響交感神經(jīng)系統(tǒng)活動（如血壓改變），損害中央灰質(zhì)則影響條件性行為反應(yīng)（如僵住）。

 

    信息從LA到CEA是通過杏仁核內(nèi)部回路。到達(dá)LA的傳入信息分配到基底核（basal nucleus, B）、附屬基底核（accessory basal nucleus, AB）和CEA，小部分也到其它幾個區(qū)，B和AB的傳入再投射到CEA。損害LA和CEA（不損害其它核），可阻斷對音調(diào)條件刺激的恐懼條件反射，提示由LA到CEA的直接投射就足以介導(dǎo)條件反射。

 

    對杏仁核內(nèi)部回路的研究仍在深入。解剖學(xué)和生理學(xué)研究提示，聽信息主要由LA的背側(cè)亞核接受；內(nèi)側(cè)亞核接受來自背側(cè)亞核的信息，并發(fā)出LA的大部分杏仁核內(nèi)的聯(lián)系。杏仁核的其它核也有類似情況。因此，如果要想了解杏仁核如何處理信息，需要在亞核水平進行研究。

 

 

    CEA和終紋床核（bed nucleus of stria terminalis, BST）有十分類似的傳入和傳出聯(lián)系：它們接受來自杏仁基底外側(cè)核的被處理過的感覺信息，都投射到參與介導(dǎo)恐懼和焦慮的特異性癥狀和體征的下丘腦和腦干等部位。而Davis等［3］卻發(fā)現(xiàn)，這兩個結(jié)構(gòu)在刺激特異性恐懼（恐懼增強驚嚇效應(yīng)）、焦慮或敏感狀態(tài)（光增強驚嚇效應(yīng)）和多肽引起的非條件性焦慮效應(yīng)（CRH增強驚嚇效應(yīng)）中的作用有明顯區(qū)別：損害CEA可以完全阻斷刺激特異性恐懼，但對焦慮或敏感狀態(tài)及非條件性焦慮效應(yīng)無影響；損害BST明顯減弱焦慮或敏感以及非條件性焦慮效應(yīng)，但不影響刺激特異性恐懼。因此，BST可能是負(fù)責(zé)處理類似焦慮信號的系統(tǒng)；CEA參與處理恐懼，或許部分參與了焦慮。

 

    綜上所述，參與介導(dǎo)恐懼的神經(jīng)回路有：恐懼刺激信息傳入丘腦和相應(yīng)皮質(zhì)，然后輸入LA，經(jīng)復(fù)雜的杏仁核內(nèi)部回路處理后，由CEA輸出到下丘腦和腦干的有關(guān)神經(jīng)核，由它們調(diào)節(jié)機體對恐懼刺激的生理和行為反應(yīng)。焦慮可能有類似的神經(jīng)回路。它們的差異在于：BST可能主要負(fù)責(zé)處理焦慮信息，而杏仁核主要負(fù)責(zé)處理恐懼信息；另一差異可能在神經(jīng)生化方面。如果能發(fā)現(xiàn)杏仁核和BST之間的神經(jīng)生化差異，人們就能設(shè)計出新的更有效的藥物治療焦慮和恐懼。

 

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