2025 年 AACR 年會(huì)于 4 月 25 日在美國(guó)芝加哥開(kāi)幕，全球藥企和科研機(jī)構(gòu)紛紛展示了腫瘤治療領(lǐng)域的最新突破。

會(huì)議即將落幕，快來(lái)隨小 M 看一看大會(huì)都有哪些研究熱點(diǎn)吧！

Section.01
亮相: 新藥披露

First/Best-in-class: 差異化競(jìng)爭(zhēng)的核心

(1) RMC-5127 (HY-173629): Tri-complex RAS^G12V inhibitor

• 原研公司：RevMed
• 適應(yīng)癥：RAS 成癮性癌癥
• 臨床狀態(tài)：臨床前 (Preclinical)

 
RMC-5127 是一種 First-in-class 的口服生物可利用的 RAS(ON)^G12V 選擇性非共價(jià)三絡(luò)合物抑制劑。在體外可深度抑制 RAS 通路活性，抑制細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)  KRAS^G12V 突變型人類(lèi)癌細(xì)胞凋亡。然而，其在 K/N/HRAS 野生型癌細(xì)胞中僅產(chǎn)生亞最大抑制，表明 RMC-5127 對(duì) KRAS^G12V 的選擇性?xún)?yōu)于 K/N/HRAS 野生型。同時(shí)，反復(fù)口服 RMC-5127 在  KRAS^G12V 突變型 NSCLC、PDAC 和 CRC 的皮下 CDX 和 PDX 模型中，均表現(xiàn)出顯著且持久的抗腫瘤活性。此外，RMC-5127 在顱內(nèi)腫瘤模型中表現(xiàn)出顯著且持久的抗腫瘤活性，在耐受性良好的劑量下腫瘤消退。在等效腫瘤暴露量下，RMC-5127 在顱內(nèi)腫瘤中的抗腫瘤活性與在皮下腫瘤中的抗腫瘤活性一致。

(2) ABBV-969: STEAP1/PSMA ADC   

• 原研公司：AbbVie
• 適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (mCRPC)
• 臨床狀態(tài)：Phase 1

 
ABBV-969 旨在靶向表達(dá) STEAP1 和/或 PSMA 抗原的腫瘤細(xì)胞。前列腺癌細(xì)胞可能過(guò)度表達(dá) STEAP1 或/且 PSMA，并且它們的表達(dá)與腫瘤的生長(zhǎng)和存活相關(guān)。ABBV-969 目前正處于針對(duì)男性 mCRPC 的1 期臨床試驗(yàn)階段。

Abbvie 披露雙靶向 STEAP1/PSMA ADC ABBV-969 攜帶滲透性 TOPi 有效載荷。報(bào)告數(shù)據(jù)顯示：ABBV-969 內(nèi)化良好，在增殖試驗(yàn)中比單特異性 ADC 更活躍，且細(xì)胞內(nèi)有效載荷積累大約高出 2 倍。在多個(gè) PDX 模型中均顯示出 ABBV-969 的活性。

(3) FXX489 (¹⁷⁷Lu-NNS309): HER2-targeting RLT     

• 原研公司：Novartis
• 適應(yīng)癥：實(shí)體瘤
• 臨床狀態(tài)：Phase 1

 
諾華在手握兩款 RDC (核素偶聯(lián)藥物) Lutathera 和 Pluvicto 的基礎(chǔ)上持續(xù)發(fā)力，儲(chǔ)備了多款核藥管線。

本屆大會(huì)諾華披露了 FXX489 (¹⁷⁷ Lu-NNS309)，一種 FAP 靶向配體，具有 Best in class 的放射治療潛力。在一些相關(guān)臨床前模型 (例如 PDAC、NSCLC) 中顯示出改善的腫瘤保留率并表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。目前正處于 Phase 1 研究 (NCT06562192)，旨在評(píng)估其安全性、耐受性、劑量和初步療效。

(4) ABP-102/CT-P72: HER2 x CD3 T-Cell Engager  

• 原研公司：Abpro & Celltrion
• 適應(yīng)癥：HER2 過(guò)表達(dá)腫瘤 
• 臨床狀態(tài)：臨床前  (Preclinical)

 
ABP-102/CT-P72 展現(xiàn)出高度選擇性的腫瘤殺傷能力。在 HER2 高表達(dá)的乳腺癌和胃癌模型中，該藥物表現(xiàn)出強(qiáng)效的細(xì)胞毒性作用，同時(shí)對(duì) HER2 低表達(dá)細(xì)胞的活性顯著降低，規(guī)避了對(duì)正常組織造成意外損傷的風(fēng)險(xiǎn)。與基準(zhǔn) HER2 x CD3 雙特異性抗體 Runimotamab 的生物類(lèi)似藥相比，ABP-102/CT-P72 的腫瘤抑制率最高提高了兩倍。同時(shí) ABP-102/CT-P72 在超過(guò)親本抗體最大耐受劑量 180 倍的劑量下仍具有良好的耐受性。

難成藥相關(guān): RAS/WRN 抑制劑

KRAS 與 WRN 等難成藥靶點(diǎn)靶向治療取得重要突破，聯(lián)合療法提升療效，新一代抑制劑聚焦耐藥機(jī)制，多種化學(xué)策略并行，腫瘤精準(zhǔn)治療與藥物創(chuàng)新雙重加速！

(1) AMG 410 (HY-173632): Pan-KRAS inhibitor

• 原研公司：Amgen
• 適應(yīng)癥：多種 KRAS 突變腫瘤 
• 臨床狀態(tài)：臨床前 (Preclinical)

 
會(huì)議中 Amgen 公司通過(guò)介紹基于結(jié)構(gòu)的多參數(shù)優(yōu)化，產(chǎn)生對(duì) N/H-Ras 具有選擇性的大環(huán)口服候選分子，披露了 Pan-KRAS 抑制劑 AMG410 的結(jié)構(gòu)信息。

AMG 410 在 KRAS 突變細(xì)胞中顯示出強(qiáng)大的抗增殖活性。AMG 410 對(duì) KRAS 具有高度特異性，對(duì) HRAS 和 NRAS 的選擇性均超過(guò) 100 倍，通過(guò)其避免非 KRAS 轉(zhuǎn)化細(xì)胞的抗增殖作用的能力，將 AMG 410 與泛 RAS 抑制劑區(qū)分開(kāi)來(lái)。AMG 410 顯示出強(qiáng)大的臨床前療效，在整個(gè)給藥周期內(nèi)顯著降低磷酸化的 ERK 水平，并在 CDX 和 PDX 模型中實(shí)現(xiàn)腫瘤停滯或消退。基于良好的非臨床安全性和有效性，AMG 410 在一系列實(shí)體腫瘤適應(yīng)癥（CRC, PDAC, NSCLC）中的首次人體研究正在計(jì)劃中。

(2) AZD0022 (HY-173637): KRAS^G12D inhibitor 

• 原研公司：AstraZeneca
• 適應(yīng)癥：晚期惡性實(shí)體腫瘤
• 臨床狀態(tài)：Phase 1/2

 
AZD0022 是一種強(qiáng)效口服 KRAS^G12D 選擇性藥物，能夠?qū)崿F(xiàn)強(qiáng)效抑制 KRAS^G12D 蛋白的同時(shí)保持其膜通透性，從而有利于口服吸收和生物利用度。會(huì)議報(bào)告了 AZD0022 單藥治療的體內(nèi)療效。口服給藥劑量依賴(lài)性抑制多種 CDX 和 PDX KRAS^G12D  模型中的腫瘤生長(zhǎng)。在結(jié)直腸癌、胰腺導(dǎo)管腺癌和非小細(xì)胞肺癌模型中，150 mg/kg 每日一次或每日兩次口服劑量可使腫瘤停滯或消退。AZD0022 在小鼠中的有效劑量范圍內(nèi)耐受性良好。目前 AZD0022 正在進(jìn)行第一項(xiàng)人體 I/IIa 期研究 (ALAFOSS-01)。
 
(3) GSK4418959 (HY-169422): WRN Helicase inhibitor 

• 原研公司：GSK/IDEAYA
• 適應(yīng)癥：MSI-H 實(shí)體瘤 
• 臨床狀態(tài)：Phase 1/2 

 
IDE275 (GSK959)是由 IDEAYA 和 GSK 合作開(kāi)發(fā)。臨床前研究表明，IDE275 具有作為 Best-in-class WRN 抑制劑的潛力。IDE275 通過(guò)獨(dú)特地結(jié)合 WRN 的解旋酶結(jié)構(gòu)域，在 MSI-H 模型中提供有效的選擇性抑制，可在子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌和胃癌的MSI-H PDX 和 CDX 模型中誘導(dǎo)單藥腫瘤消退。

GSK 在 2025 年 AACR 年會(huì)上聯(lián)合展示的臨床前數(shù)據(jù)凸顯了該分子對(duì)治療 MSI-H 實(shí)體瘤的選擇性，以及作為單藥治療以及與 PD1 聯(lián)合治療進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)的潛力。據(jù)報(bào)道，MSI-H 在子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌和胃癌中的患病率分別約為 31%、20% 和 19%。

降解劑：PROTAC & 分子膠

(1) GDC-2992 (HY-156751A): Protac AR degrader

• 原研公司：Genentech
• ​適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (mCRPC)  
• 臨床狀態(tài)：Phase 1  

• 原研公司：Bristol-Myers Squibb
• 適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌和三陰性乳腺癌在內(nèi)的晚期實(shí)體瘤
• 臨床狀態(tài)：Phase 1/2

 
BMS-986449 對(duì) IKZF2 DC₅₀  為 7.6 nM, Dmax 96%, 并且在任何細(xì)胞系中均未觀察到 IKZF1 或 IKZF3 的降解 。在攜帶腫瘤的 hCRBN-KI 小鼠中，BMS-986449 每日給藥在 CT26、MB49 和 MC38 腫瘤模型中誘導(dǎo)了單藥治療活性，TGI 值分別高達(dá) 75%、62% 和 42%；與抗 PD-1 免疫檢查點(diǎn)阻斷聯(lián)合使用時(shí)，療效更佳，TGI 值分別高達(dá) 95%、97% 和 92%。在食蟹猴中，每日服用 BMS-986449 (0.1 mg/kg) 可維持循環(huán) Treg 細(xì)胞中 Helios 降解率超過(guò) 80%.  BMS-986449 針對(duì)晚期實(shí)體瘤患者的 1/2 期臨床試驗(yàn)正持續(xù)推進(jìn)中。

抗體藥

(1) RO7567132: FAP-LTBR bispecific mAb

• 原研公司：Roche
• 適應(yīng)癥：晚期實(shí)體瘤 
• 臨床狀態(tài)：Phase 1

 
RO7567132 是一種新型雙特異性抗體，可與淋巴毒素 β 受體 (LTBR) 雙價(jià)結(jié)合，并與成纖維細(xì)胞活化蛋白 (FAP) 單價(jià)結(jié)合，以此將 LTBR 活化特異性地限制在腫瘤微環(huán)境中，并誘導(dǎo)腫瘤部位特異性形成三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu) (TLS)，同時(shí)避免廣泛的 LTBR 活化并最大限度地降低毒性。RO7567132 的鼠源替代物治療可抑制乳腺癌腫瘤生長(zhǎng)，并且與阿特珠單抗的鼠源替代物聯(lián)合使用時(shí)顯示出更高的療效。而在生長(zhǎng)緩慢的原位小鼠結(jié)直腸癌模型中，RO7567132 的鼠源替代物治療可增加腫瘤中免疫細(xì)胞和 HEV 的含量，并誘導(dǎo)類(lèi)似 TLS 的免疫細(xì)胞微環(huán)境的形成。

目前，RO7567132 作為單藥以及與阿特珠單抗聯(lián)合治療晚期和/或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的 1 期臨床試驗(yàn)正持續(xù)推進(jìn)中。

(2) BAY 3547926: Targeted radionuclide therapy  

• 原研公司：Bayer
• 適應(yīng)癥：晚期肝癌 
• 臨床狀態(tài)：Phase 1

 
BAY 3547926 是一種靶向 α 放射性藥物，使用腫瘤抗原靶向部分將 α 粒子有效載荷特異性地遞送至病變部位，從而誘導(dǎo)難以修復(fù)的聚集性 DNA 雙鏈斷裂。225Ac-GPC3 是一種新型靶向 GPC3 高親和力抗體，與 Macropa 螯合劑結(jié)合，可與 225Ac 進(jìn)行有效穩(wěn)定的放射性標(biāo)記，并在體內(nèi)外誘導(dǎo)腫瘤完全消退。

目前，1 期臨床試驗(yàn) BANTAM-01 (NCT06764316) 正在進(jìn)行中，正在招募 GPC3 陽(yáng)性的肝細(xì)胞癌 (HCC) 患者。

(3) M0324: MUC-1 conditional CD40 agonist   

• 原研公司：Merck
• 適應(yīng)癥：MUC-1 過(guò)表達(dá)腫瘤 
• 臨床狀態(tài)：臨床前

 
M0324 是一種新型 MUC-1 條件性 CD40 激動(dòng)劑，由抗 MUC-1 IgG 和兩個(gè)相同的駱駝重鏈可變結(jié)構(gòu)域 (VHH) 結(jié)合 CD40 組成，旨在在 MUC-1 過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞存在的情況下條件性激活免疫細(xì)胞。

Merck 披露單劑量單藥 M0324m 治療在兩種不同的免疫功能正常的小鼠腫瘤模型中均表現(xiàn)出強(qiáng)大的腫瘤根除效果 (原位 Panc02-MUC-1 模型中 93% 的小鼠無(wú)瘤，MC38-MUC-1 模型中 100% 的小鼠無(wú)瘤)，并表示 M0324 的條件性作用模式利用腫瘤中 MUC-1 的高表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)靶向抗腫瘤免疫，有望克服傳統(tǒng) CD40 激動(dòng)劑的安全局限性。

Section.02
其他熱點(diǎn)關(guān)注

ADC 藥物: 靶點(diǎn)創(chuàng)新與療效升級(jí)

抗體偶聯(lián)藥物 (ADC) 仍是本屆會(huì)議的最大焦點(diǎn)，CDH17、CLDN18.2、B7-H3 等靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)激烈，技術(shù)平臺(tái)迭代推動(dòng)療效提升。CDH17 作為鈣粘蛋白家族成員，是消化道腫瘤的“黃金靶點(diǎn)”，在肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌等消化道腫瘤中高表達(dá)，且在正常組織中分布受限，成為 ADC 開(kāi)發(fā)的理想靶點(diǎn)。

表 1. 會(huì)議部分 CDH17 靶點(diǎn)的 ADC 藥物。

 
免疫療法: CAR-T 細(xì)胞療法閃耀登場(chǎng)

近年來(lái)，CAR-T 細(xì)胞療法徹底改變了某些 B 細(xì)胞惡性腫瘤的治療，為多發(fā)性骨髓瘤以及某些類(lèi)型的白血病和淋巴瘤等疾病帶來(lái)了顯著的生存獲益。會(huì)議探討了 T 細(xì)胞療法療效和擴(kuò)大其應(yīng)用范圍的前沿策略，披露了 SENTI-202、IB-T101 等多個(gè)細(xì)胞療法臨床數(shù)據(jù)。

表 2. 會(huì)議部分細(xì)胞療法報(bào)道。

 
Section.03
小結(jié)

AACR 年會(huì)是全球腫瘤研究的風(fēng)向標(biāo)。本次 AACR 會(huì)議議題眾多，包括癌癥進(jìn)化、創(chuàng)新技術(shù)、癌癥生態(tài)系統(tǒng)靶向、預(yù)測(cè)腫瘤學(xué)等，揭示了多項(xiàng)突破性進(jìn)展。CDH17 等多個(gè)靶點(diǎn)的崛起，以及 First-in-class 藥物的涌現(xiàn)，標(biāo)志著腫瘤治療進(jìn)入多維創(chuàng)新時(shí)代。未來(lái)，跨學(xué)科合作與技術(shù)創(chuàng)新將進(jìn)一步推動(dòng)癌癥治療的精準(zhǔn)化與個(gè)體化。

Section.04
MCE 風(fēng)采
 

 

 
參考文獻(xiàn)
[1] Zhe Chen, et al; Abstract 3340: RMC-5127, a first-in-class, orally bioavailable mutant-selective RASG12V(ON) inhibitor is central nervous system (CNS)-penetrant and demonstrates anti-tumor activity in a preclinical intracranial xenograft model. Cancer Res 15 March 2024; 84 (6_Supplement): 3340. 
[2] Berger, R. et al. 1660TiP First-in-human study of ABBV-969, a dual variable antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Annals of Oncology, Volume 35, S1000 - S1001.
[3] https://www.novartis.com/clinicaltrials/study/nct06562192 
[4] https://investor.abpro.co/news-releases/news-release-details/abpro-and-celltrion-unveil-preclinical-data-abp-102ct-p72-aacr 
[5] Brian A. Lanman et al, AMG 410: An H/NRAS-sparing pan-KRAS inhibitor with dual GTP(on)/GDP(off)-state activity for the treatment of diverse KRAS-mutant tumors [abstract]. In: Proceedings of the 116th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2025 April 25-30; Chicago, IL.: AACR; 2025. Abstract nr DDT01.
[6] Kevin Beaumont, et al. The preclinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of AZD0022: A potent, oral KRASG12D-selective agent exhibiting oral bioavailability and KRAS pathway suppression in the GP2D xenograft model [abstract]. In: Proceedings of the 116th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2025 April 25-30; Chicago, IL.: AACR; 2025. Abstract nr 841 / 29.
[7] https://ir.ideayabio.com/2025-03-26-IDEAYA-Announces-Oral-Presentation-at-the-New-Drugs-on-the-Horizon-Series-at-AACR-2025-for-IDE275-GSK959-,-a-Phase-1-Werner-Helicase-Inhibitor 
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[9] Michael J. Barnes, et al. Selective degradation of Helios induces Treg cell reprogramming and enhanced antitumor immunity. In: Proceedings of the 116th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2025 April 25-30; Chicago, IL.: AACR; 2025. Abstract nr 2249/20 
[10] Roberta Bianchi, et al. FAP-LTBR (RO7567132): A first-in-class bi-specific stromal immunomodulatory agonist designed to enable and enhance efficacy of cancer immunotherapies. In: Proceedings of the 116th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2025 April 25-30; Chicago, IL.: AACR; 2025. Abstract nr ND08 
[11] Jenny Karlsson, et al. BAY 3547926: Novel targeted radionuclide therapy for hepatocellular carcinoma. In: Proceedings of the 116th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2025 April 25-30; Chicago, IL.: AACR; 2025. Abstract nr ND09 
[12] Weixiao Sha, et al. M0324, a novel MUC-1 conditional CD40 agonist for selective immune activation in MUC-1 overexpressing tumors. In: Proceedings of the 116th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2025 April 25-30; Chicago, IL.: AACR; 2025. Abstract nr ND12