癌癥初期會形成原發腫瘤，雖然其本身具有損傷性，但通常并不致死。
 
相比之下，更危險的是與原發腫瘤分離的細胞，這些細胞會隨著血液流動并在其他身體部位扎根，這一過程被稱為轉移，是導致實體瘤癌患者死亡的最主要原因。
   這些細胞中的大多數可以通過機體自身的免疫監視機制進行消除，該機制可以殺死異常和錯位的細胞。然而即便如此，仍有部分細胞可以逃逸免疫系統的識別并在遠離原發位置的不利環境下存活從而導致癌癥轉移。
 
腫瘤轉移的機制如何，相關的研究是否能為治愈帶來更多的希望？ 
 
JAX任光文（Guangwen Ren）課題組為大家帶來了新的答案：在近期發表于Immunity（《免疫學》）的一篇題目為“Lung fibroblasts facilitate pre-metastatic niche formation by remodeling the local immune microenvironment”的文章中，Ren及其同事，包括JAX教授Lenny Shultz博士和副教授Lucas Chang博士指出，肺中的結構細胞，也就是成纖維細胞，可以驅動髓系細胞功能障礙，從而為轉移性癌癥創造一個更有利的環境。
 
 
成纖維細胞是重要的維持細胞，有助于形成結締組織、維持組織結構和傷口愈合。傷口愈合這個過程涉及成纖維細胞和免疫細胞之間復雜的相互作用，雖然這些相互作用的潛在意義已經在免疫性疾病中得到了廣泛的研究，但它們在癌癥中的作用還尚不明確。

肺是常見的癌癥轉移部位，因此Ren和他的團隊對此進行了研究，試圖探究為什么肺部可以提供接受性相對較高的生長環境。他們鑒定出一群炎癥相關基因表達水平較高的肺成纖維細胞。研究人員發現，這群細胞除了干擾各種髓系細胞的免疫功能，還會影響髓系細胞的基因表達，從而真正抑制適應性免疫應答。

即使在尚未發生轉移時，成纖維細胞也可能影響樹突狀細胞的功能。樹突狀細胞是一種免疫細胞，通過刺激T細胞增值和活化來觸發抗腫瘤獲得性免疫。
 

• 研究團隊對肺部的多種細胞類型進行了評估，發現成纖維細胞大量產生一種名為環氧合酶2 (COX-2) 的酶，這種酶可以抑制樹突狀細胞基因的表達，進而抑制該細胞識別并將特異性抗原呈遞給T細胞以消除腫瘤的能力。此外，在與肺成纖維細胞接觸后，樹突狀細胞和單核細胞中免疫抑制相關的基因表達均有增加。
• COX-2參與前列腺素PGE2的生成，這是一種具有生理活性的脂質。成纖維細胞可分泌 PGE2，這種物質在穩態條件下也會影響肺微環境周圍的免疫功能。有趣的是，當研究人員對其他組織的成纖維細胞進行評價時，他們發現這種情況是肺所特有的：肺成纖維細胞產生的PGE2高于其他組織中的成纖維細胞。此外，在荷瘤小鼠模型中，研究人員發現成纖維細胞對髓系細胞的調控作用通過IL-1b得到加強，這是一種主要由髓系細胞產生的促炎信號分子。因此，腫瘤相關炎癥的進展使肺微環境更容易接受轉移性癌細胞。

 
 
由于COX-2通過一種名為Ptgs2的基因產生，因此Ren和他的團隊開發了一種小鼠模型，專門敲除了成纖維細胞中的Ptgs2基因，從而研究不存在COX-2的情況。

正如預期，這些小鼠的肺免疫細胞功能和活性均有增加。當研究人員把轉移性乳腺腫瘤細胞移植到野生型（正常）和Ptgs2敲除小鼠中時，原發腫瘤的生長不受影響，但Ptgs2缺乏小鼠中癌細胞向肺部的轉移擴散顯著降低。并且COX2-PEG2阻斷與抗PD-1（一種常見的癌癥免疫治療）聯合使用比任一方案單獨使用更有效。事實上，與未經過處理的對照小鼠相比，聯合治療使小鼠的轉移負荷降低了約20倍。
 
 
診斷出轉移性腫瘤意味著患者大概率預后不良。了解轉移發生機制，以及肺為轉移性細胞提供相對友好環境的原因，是朝著開發更好的治療方法邁出的重要一步。由于肺成纖維細胞可主動重塑肺部的免疫環境，因此靶向成纖維細胞相關信號是治療肺轉移的一種有前景的新方法，通過與已經廣泛應用的免疫治療聯合使用有望提供更上一層樓的療效。